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屠呦呦首次撰文回应“青蒿素耐药”:穷尽毕生所学青蒿素仍是抗疟

归档日期:05-13       文本归类:青蒿      文章编辑:爱尚语录

  屠呦呦是第一位获得诺贝尔科学奖项的中国本土科学家、第一位获得诺贝尔生理医学奖的华人科学家。2011年9月,获得被誉为诺贝尔奖“风向标”的拉斯克奖。2015年10月,因发现青蒿素治疗疟疾的新疗法获诺贝尔生理学或医学奖。2016年2月14日,荣获2015年度感动中国人物。

  2016年4月21日,入选《时代周刊》公布的2016年度“全球最具影响力人物”。2017年1月2日,被授予2016年度国家最高科学技术奖。这是国家最高科学技术奖首次授予女性科学家。2019年1月14日,屠呦呦入围BBC“20世纪最伟大科学家”。

  4月24日,屠呦呦在国际顶级医学期刊新英格兰医学杂志NEJM(IF=72)在线发表题为“A Temporizing Solution to Artemisinin Resistance”的展望文章,系统总结了最近在治疗疟疾是所遇到的困难,同时给出了解决方案。

  最后,屠呦呦等人提到,青蒿素被发现及使用四十年后,青蒿素在联合治疗中仍然是抗疟疾药物的首选。因此,屠呦呦等人认为没有什么可以阻止对现有治疗方案的简单调整,包括智能地使用具有相互敏感性的药物组合,从而最大限度地发挥我们对抗疟疾的最强武器的潜力。

  过去经常出现抗疟药物抗药性,导致熟悉的治疗方案失败,有时会造成破坏性后果。当新的治疗方法得到开发时,抵抗力最终得到了控制,但药物发现是一个艰苦的过程,需要数十年的努力和相当大的投资。

  尽管世界卫生组织在20世纪50年代开展了疟疾根除运动的成功,但许多疟疾流行地区出现了耐药寄生虫,导致对氯喹等廉价药物的反应失败。这些失败刺激了对药物发现计划的投资,包括中国政府为巩固其研究资源而设立的国家项目。数百名科学家的奉献和长达数十年的努力(作为523计划的一部分)导致屠呦呦团队发现了青蒿素。

  青蒿素衍生物,用于精心开发的组合,从那时起作为对抗大多数无并发症的疟疾感染的一线药物。青蒿素与其他药物合用,使青蒿素能够立即减少寄生虫血症,使用青蒿素化合物青蒿琥酯的单一疗法用于严重疾病的初始治疗。在青蒿素组合起作用的地理区域,无需改变治疗方法。

  在亚洲地区的国家,包括缅甸,泰国,老挝和中国,统称为大湄公河次区域,注意到寄生虫清除的类似延误。确定青蒿素处理后清除较慢的寄生虫携带突变在疟疾kelch13(K13)基因中。尽管K13突变与治疗失败的风险增加并不可靠,但带有这些突变的寄生虫现在被称为“青蒿素抗性”。表型上,“青蒿素抗性”被定义为寄生虫清除的延迟。在使用青蒿素联合治疗(ACTs)的标准3天治疗疗程后,这些寄生虫比青蒿素敏感寄生虫更频繁地复发。

  是否应将青蒿素治疗的寄生虫清除延迟定义为药物“耐药性”或“耐受性”?无论哪种方式,大湄公河次区域的3天疗程都会失去对抗疟疾寄生虫的功效。因此,对患者和处于危险中的人群而言,最重要的是我们如何应对这一新兴威胁。

  屠呦呦等人建议,在可预见的未来,继续合理和战略性地使用青蒿素联合治疗,也可能是唯一的解决方案。该提议基于与青蒿素有关的两个考虑因素及其对成功抗疟治疗的贡献。

  首先考虑的是目前的青蒿素抗性继续表现为延迟的寄生虫清除,没有完全抗性表型的证据。青蒿素仍然有效,即使它们需要更长的治疗过程或对联合治疗方案的其他修改。相比之下,当寄生虫对其他抗疟药产生抗药性时,完全治疗过程所达到的治愈率已经下降。

  为什么伴侣药物失败而不是组合中的青蒿素成分?最近对青蒿素作用机制的澄清表明它们是由铁或血红素激活的前药。铁和血红素是血红蛋白消化的副产物,在疟疾寄生虫的成熟滋养体阶段达到其最大浓度。一旦被激活,青蒿素就会使许多寄生虫蛋白和血红素烷基化。血红素烷基化也抑制血红素解毒过程。这种独特的激活和广泛的靶向机制表明,单个蛋白质靶标的突变随机地不可能引起抗性,这可以解释为什么青蒿素在数十年广泛使用后仍然有效。

  第二个考虑因素是我们是否有任何有希望的青蒿素替代品。学术,公共和私人合作伙伴关系,如疟疾药物研究所,有令人称赞和令人鼓舞的结果。但不应低估药物开发过程的不可预测性。Spiroindolones是在化学筛选计划中发现的强效抗疟药,但疟疾寄生虫阳离子ATPase PfATP4的抗药性突变,即他们提出的目标,甚至在它们被给予患者之前就已经出现。将新药与现有抗疟药相结合可以降低抵抗风险。但最常见的(非青蒿素)伴侣药物本身往往会降低疗效。

  下一代抗疟药与青蒿素在效力,安全性和耐药风险方面的优势相比,似乎不太可能很快出现。大多数青蒿素联合治疗都很便宜(例如,加纳蒿甲醚 - 苯芴醇的治疗过程不到10美元)。药物开发计划的高成本会影响新产品的价格,并可能妨碍最需要的患者进入。

  青蒿素被发现及使用四十年后,青蒿素在联合治疗中仍然是抗疟疾药物的首选。据疟疾药物研究所称,即使作为单一疗法,青蒿琥酯栓剂在难以接近的赞比亚村庄治疗疟疾时,死亡率也降低了96%。因此,屠呦呦等人认为没有什么可以阻止对现有治疗方案的简单调整,包括智能地使用具有相互敏感性的药物组合,从而最大限度地发挥我们对抗疟疾的最强武器的潜力。屠呦呦等人认为,迫切需要实施这些行动。

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