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说起青蒿素山东的贡献是绕不开的话题(组图)

归档日期:04-25       文本归类:青蒿      文章编辑:爱尚语录

  去年12月10日,在瑞典首都举行的诺贝尔奖颁奖仪式上,中国科学家屠呦呦从瑞典国王手中领取了诺贝尔生理学或医学奖。这是中国科学家在中国本土进行的科学研究而首次获得诺贝尔科学奖,是中国医学界迄今为止获得的最高奖项,也是中医药成果获得的最高奖项。评选委员会代表认为,青蒿素研究成果被应用于疟疾治疗的药物中,挽救了数以百万计的生命,在过去15年间将疟疾死亡率降低了一半。

  其实,说起屠呦呦、青蒿素、诺贝尔奖,绕不过去的是山东——在去年12月7日的诺贝尔奖演讲中,屠呦呦特别感谢了全国“523项目”单位的通力协作,并首先提到了山东的协作机构:山东省中医药研究院(当时为“山东省中医药研究所”)。近日,记者来到山东省中医药研究院,采访了该院院长赵渤年、副院长闫雪生等人,以期向读者介绍山东省特别是山东省中医药研究院参与青蒿素研发工作的历程与所做的努力。 ——写在前面

  金鸡纳霜被发现后成为抗疟特效药,但长期使用让疟原虫对这个“王牌”药产生抗药性,疟疾一度卷土重来。1965年,美、越两军在亚洲热带雨林苦战,疟疾像是“第三方”疯狂袭击交战的双方。有记载双方因疟疾而病逝的人数甚至远远高过战斗中的死亡人数。美国虽投入巨资研制新药但并无结果。与此同时,越南方面开始求助中国。

  1967年5月23日,全国疟疾防治药物研究工作协作会议召开。这也标志着我国“523任务”正式启动,意在集中全国科技力量联合研发抗疟新药。1969年,原卫生部中医研究院中药研究所(现

  中山东省中医药研究所(现为“山东省中医药研究院”,下同)作为主要研究单位,在化学成分、临床、

  闫雪生告诉记者,山东省中医药研究所于1963年在“523任务”实施前就已经开展了青蒿素水煎液抗鼠疟的实验研究。

  继1972年原国家卫生部中医研究院中药研究所分离得到“青蒿素Ⅱ”并证实其为抗疟有效单体后,1973年山东省在全国“523办公室”的领导下,对黄花蒿进行了抗疟方面的研究,通过临床观察认为是极有希望的药物。随后,这一设想经动物筛选得到了证实——黄花蒿地上部分对鼠疟确有抑制作用。根据“523办公室”的安排,山东省中医药研究所对黄花蒿地上部分的化学成分开展了研究。通过预试证实,黄花蒿地上部分含有挥发油、酚性成分、氨基酸等多类化合物。后来,山东省中医药研究所通过进一步研究确定了动物试验的适宜剂量,并以对鼠疟抑制率为指标对提取溶剂、生药部位及干燥方法进行了优选。在此基础上,山东省中医药研究所设计了自苯的浸出物中分离黄花蒿地上部分有效部位的方法。1973年11月,山东省中医药研究所魏振兴等人提取得到有效单体,并命名为“黄花蒿素”。

  记者了解到,黄花蒿素经临床证实确有一定疗效,经确认和北京中药所的青蒿素Ⅱ、云南省药物研究所分离得到的黄蒿素是同一物质,后统一命名为“青蒿素”。

  青蒿素刚刚问世,就迎来了用武之地——1975年1月至7月,我国应柬埔寨要求赴柬协助开展疟疾的防治工作期间,为做好防治药物的准备,全国“523办公室”商请能大量分离提取黄花蒿素的山东省中医药研究所和云南省药物所分别制备了一批黄蒿素的各种剂型用于救治疟疾病人,受到柬方的热情赞扬和感谢。

  记者了解到,在最初对抗疟有效成分筛选和化学成分研究中,山东省中医药研究所和山东省寄生虫病防治研究所协作。首先提取到了黄花蒿有效部分“黄1号”,并经1973年临床应用证实了其在治疗间日疟和控制症状方面的良好效果,为分离抗疟有效单体黄花蒿素提供了可靠的依据。

  在此基础上,1974年,根据全国疟疾防治研究领导小组指示,由山东省提取部分黄蒿素单体及黄花蒿丙酮提取简易制剂进行初步试用观察。当时参加实验的山东省中医药研究所负责人朱海、山东省寄生虫病研究所研究人员李桂平发现,上述药物服用后可使疟疾症状迅速得到控制且未见任何明显副作用,用作急救药品有一定价值,进一步说明了黄花蒿素为较好的速效抗疟药物。随后,各地又陆续应用黄花蒿粗提物和黄花蒿素单体治疗间日疟现症病人百余例,证明其疗效确实迅速,远比喹宁为优,对于救治凶险病人的价值也进一步得到肯定。

  随后,山东省黄花蒿研究协作组在1975年4月在成都召开的“523”中草药研究专业会议中,报告了黄花蒿治疗间日疟疗效。全国“523办公室”充分肯定了山东省相关部门的工作,在1977年10月报告总结会中曾指出:“云南、山东44例疟疾病例观察,对深入开展青蒿研究起到了很大的推动作用”。

  山东省中医药研究所(相关人员告诉记者,青蒿和黄花蒿在明代之称呼是混用的,也就是人们常说的“同名异物”,事实上黄花蒿抗疟疗效显著,而青蒿并没有抗疟作用,尽管李时珍在《本草纲目》中对其分别记载,可在后世出版的部分药典中,收载的中药青蒿原植物仍规定为菊科植物青蒿和黄花蒿两种。

  为了保证药材质量,防止混乱情况出现,山东省中医药研究所对黄花蒿和青蒿原植物形态和原植物鉴定做了详细描述,以便于区分二者。1974年,为进一步研究黄花蒿,山东省中医药研究院采用踏察和访问的方式对全省三个不同类型的重点地区的黄花蒿资源进行了调查:一是海拔较低的丘陵山地,如徂徕山区;二是海滨平原,如沾化、利津、垦利等地;三是鲁西南平原区,如曹县、巨野等地。通过此次调查,山东省中医药研究所人员发现:黄花蒿多分布在50米到300米海拔的低山坡丘陵地带,喜生长温暖、湿润、肥沃的沙性土壤中,生长活力较强,属易栽品种,山东省资源丰富。同时工作人员也初步掌握了黄花蒿在山区、平原、盐碱沙滩等地区的分布状况和生长规律,为下一步深入研究提供了依据。

  为合理利用药源,山东省中医药研究所又进行了黄花蒿不同采收期与植物不同部位有效成分提取率的考查。采访中山东省中医药研究院工作人员告诉记者,黄花蒿素主要含于黄花蒿的叶、花蕾、花、果实中,其中花蕾最高、其次为叶,花和果实中相对较低,同时叶的含量随生长期而逐渐增加,花期含量最高。据此,山东省中医药研究所提出“黄花蒿最佳采收期应在其花蕾期”。青蒿素提取工艺

  发明人:魏振兴;专利号:ZL89103384.X——1989年,魏振兴根据青蒿素提取工艺方面的研究工作,以开辟的青蒿素提取工艺新途径《青蒿素及次甲基青蒿素的提取方法》申报国家专利,并于1995年8月获得国家发明专利授权,山东省中医药研究所成为青蒿素提取工艺专利持有法人。

  黄花蒿里有青蒿素、青蒿素能治疟疾,随着这一事实被人们发现,如何从黄花蒿里提取青蒿素又成了摆在人们面前的难题。

  千淘万漉虽辛苦,吹尽狂沙始到金。记者了解到,山东省中医药研究所工作人员魏振兴等人就是“千淘万漉”的辛苦人。针对北方地区黄花蒿含蜡等杂质较多、青蒿素含量较南方地区为低的实际,魏振兴、田樱和朱海等人对青蒿素的提取工艺开始进一步优化,期间郭长强等人也加入该工作。最终,他们优化确定了“丙酮提取法”,经1976年冬季的提取证明,优化后的提取方法大大提高了青蒿素的得率,较好地解决了黄花蒿中青蒿素含量低的问题,而且该工艺操作简便、易于掌握、得率高并较稳定。闫雪生告诉记者,该提取方法使青蒿素的大量生产成了可能,对于实现青蒿素生产由实验室向大生产工艺转化起到了重要的推动作用。

  因山东省中医药研究所在青蒿素提取工艺优化中做出的突出贡献,1986年6月国家相关部门委托该单位以优化的提取工艺为依托,到重庆酉阳开展青蒿素生产厂的建设工作。随后山东省中医药研究所和原四川武陵山制药厂于1987年7月签订科技合同,成功地实现青蒿素生产工艺的技术转让,并派魏振兴、闫雪生到酉阳开展工作,通过1986年8月到12月进行的四次小试、一次中试生产出30公斤青蒿素,青蒿素提取率均在6‰以上。这一成果,得到了当时的国家青蒿素指导委员会的肯定,并表示大力支持在酉阳建厂。魏振兴在药厂人员的协助下,自行设计了提取青蒿素的全自动生产线,并指导制药厂成功地生产出合格的青蒿素产品,经过艰苦努力,历经波折,世界首个吨级青蒿素工业化生产厂最终于1987年9月建成投产。期间,魏振兴等还为当地培训了一批生产和检验人员,满足了药厂对人才方面的需求。为了有效地利用我国黄花蒿天然资源优势,扩大黄花蒿的种植,山东省中医药研究所还组织生药学专家,对酉阳周围地区的黄花蒿进行了普查,发现了不同生态型的黄花蒿资源,经含量分析测定,青蒿素的含量最高可达1%以上,为提高青蒿素的产量和质量提供了种质资源。

  2007年5月,为纪念“523项目”实施40周年暨“酉阳青蒿”标准研讨会在酉阳举行,酉阳相关部门为青蒿素发明人之一的魏振兴设立了雕像。

  在抗疟有效成分黄花蒿素的提纯工作完成后,如何改善原粗制剂临床复燃率高的问题逐渐被提上日程——青蒿素制剂抗疟效果明显,但同时也普遍存在临床治疗近期复燃率高的问题。

  为了达到“摸清青蒿素临床治疗疟疾的有效剂量、给药途径及中西医结合、复方配伍、提高疗效,克服近期复发”的要求,山东省中医药研究所工作人员曾尝试多种方法,如加大给药剂量、复方配伍、改变剂型及用药方法等,后来又从加快吸收、提高吸收率入手研制了多个剂型的黄花蒿素制剂进行临床试验。1976年5月,又开始用固体分散、油剂注射液、水混悬注射液三种不同给药途径的黄花蒿素剂型及配伍六氯对二甲苯口服油丸,对间日疟疾进行了临床根治疗效研究。结果黄花蒿素的三种不同剂型及油剂与六氯对二甲苯的配伍组,均保持了黄花蒿素粉剂的优点,即杀虫速度快、副作用小、毒性低、控制症状快,且新剂型的复燃也较粉剂为低。

  在分离得到黄花蒿素并明确其抗疟活性后,山东省中医药研究所还开展了黄花蒿素对鼠疟作用的一系列实验研究,研究证实其对鼠疟疗效显著,同时对黄花蒿素的适当的治疗剂量,给药途径以及对常用抗疟药物氯喹有无交叉抗药性及用药后对鼠疟原虫各期形态的影响等等进行了探讨,并根据前期对抗疟活性筛选时发现抗疟成分受酸碱影响大的特点,开展了黄花蒿素在动物体内稳定性和代谢的观察。

  据了解,山东省中医药研究所工作人员娄松年、李成韶、王宜宾等人克服仪器精密度不足等多种问题,努力完成了该部分的研究。为了保证临床安全用药,山东省中医药研究所还对黄花蒿素进行了毒性试验,研究结果提示在临床大剂量用药时应注意对心电图及肾功的观察。娄松年、李成韶、刘爱如、程丽芳等人还开展了青蒿素抗药性的研究。这些工作的开展,为日后青蒿素的研究和开发提供了十分宝贵的实验数据。

  采访中记者还了解到,山东省中医药研究所工作人员在研究中还有了“无心插柳”的发现——黄花蒿挥发油具有明显的驱蚊作用,因此又可用于疟疾的预防。

  1976年7月,全国“523办公室”在江苏高邮召开青蒿素简易剂型治疗疟疾群防群治现场会。此时青蒿素已经发现数年,无论黄花蒿资源调查、青蒿素质量控制、临床前药理和毒理学研究、青蒿素的生产、制剂的研究以及临床试验,都迫切需要统一的测定方法和质量标准。当时,对于黄花蒿中黄花蒿素与制剂中黄花蒿素含量测定方法,山东省中医药研究所也做了很多有益的探讨——为鉴定黄花蒿质量的优劣,研究探讨了采用重量法测定黄花蒿中黄花蒿素的含量,该方法操作简便,易于掌握,所需仪器普通易得,可供农村基层单位推广应用;为制定黄花蒿素制剂的质量标准,根据黄花蒿素的性质,探索使用增加催化剂的碘量法测定黄花蒿素的含量,对溶媒、酸度、温度、反应时间等进行了探索和比较,为后续的黄花蒿素含量测定的建立提供了重要的参考价值。在此基础上,山东省中医药研究所还从性状、鉴别、检查、含量测定、作用与用途、用法与用量、贮藏各个方面初步拟定了黄花蒿素、黄花蒿素油混悬注射液和黄花蒿素水混悬注射液的质量标准(草案)。

  1976年12月,全国“523办公室”委托北京中药所和山东省中医药研究所组织各有关单位的药物分析科技人员举办青蒿素含量测定学习班。1977年2月,在山东省中医药研究所举办第一次黄(青)蒿素含量测定交流学习班。1977年9月,在北京中药所举办的第二次含量测定研讨学习班上,最终确定了青蒿素含量测定方法。青蒿素质量标准则以北京中药所起草的质量标准为基础,山东省中医药研究所(和云南省药物所提供的数据作补充,最后由山东省中医药研究所(现为“山东省中医药研究院”)田樱同志和其他单位的曾美怡、罗泽渊、沈旋坤、严克东5人共同起草制定完成。

  闫雪生告诉记者,1978年11月,全国“523领导小组”在江苏省扬州市主持召开了青蒿素治疗疟疾科研成果鉴定会,会上山东省中医药研究所田樱做了题为“青蒿素制剂的研究”的专题报告。

  鉴定会根据不同单位的贡献,以尊重历史、客观和慎重的态度,对主要单位进行了排序,山东省中医药研究所在参与单位中排位第二。由于在青蒿素的研究过程中取得突出成绩与贡献,国家对山东省中医药研究所进行了表彰。同年,青蒿素治疗疟疾科研成果获得全国科技大会奖;1979年9月,又获得国家科委颁发的发明二等奖,其中山东省中医药研究所位列发明者第二位。1981年3月,原国家卫生部、原国家科委、原国家医药管理局、中国人民解放军原总后勤部为“523”单位联合颁发奖状,山东省中医药研究所为其中的获奖单位之一。1996年8月,香港求是科技基金会为这一研制项目颁发了“杰出科技成就集体奖——青蒿素”的奖励,受奖的10个集体代表,就有山东省中医药研究所的魏振兴。

  采访中记者了解到,创造这些辉煌历史的山东省中医药研究所,于2003年与山东省针灸科学研究所合并组成了山东省中医药研究院,集科研、临床、开发于一体,主要从事中医临床应用研究、中药基础和中药新药开发研究、针灸理论及应用研究,以及中医临床诊疗服务等工作。

  该院院长赵渤年告诉记者,青蒿素是中国引以为豪的一项科技成果,也是中医中药走向世界的一项荣誉,诺贝尔奖的获得,更是对我国中医药科研工作者的极大的鼓舞。山东省中医药研究院将以此为契机,在国家大力倡导中医药事业发展的方针引领下,科学把握中医药发展的机遇与挑战,突出特色优势,加强科研平台和附属医院建设,不断提高中医药科技和临床诊疗水平,服务社会和大众健康。

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