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从实验室到制药厂 青蒿素的研究离不开昆明(组图)

归档日期:04-25       文本归类:青蒿      文章编辑:爱尚语录

  达到这样的高度,国人为之兴奋。而云南的科学家与药企更应欢欣鼓舞——青蒿素从实验室走向制药厂,拯救无数被疟疾折磨的病患,他们在其中付出了极大努力。诚如屠呦呦所说,“荣誉属于我、我的团队和整个国家”,云南,实实在在地拥有这一份荣誉。

  瑞典当地时间12月10日下午4点半,即北京时间12月10日晚上11点半,中国药学家,85岁的屠呦呦将在斯德哥尔摩,领取属于华人科学家的第一个诺贝尔生理医学奖。

  什么样的溶剂对青蒿素的溶解度大,又没有毒性,可以直接用于生产?他们找到了溶剂汽油。

  说起青蒿素,已80高龄的梁钜忠依然很兴奋。他曾在青春岁月里与青蒿素结下一段难解的缘分,直到今天,一提此事,他面上仍难掩骄傲之色。

  老人拿来一个实验室里寻常的试剂瓶,拧开盖子,里面是满满一瓶白色的晶体,状如味精。挖出一勺放在玻璃皿中,梁钜忠眯着眼凑在跟前看,阳光之下,在晶体五色的反光里,老人仿佛看见了上世纪70年代,那些在实验室里苦熬的岁月。

  “当时发明这个东西很了不得,整个国家都轰动啊!”梁钜忠拿出一张老照片,那上面是他以溶剂汽油代替,成功实现青蒿素的安全、纯净提取后,接受记者采访的照片。他还记得,这些照片和文字资料当时张贴在护国路云南省科委大楼外面的街道橱窗里,向全昆明的市民展示。

  上世纪60年代末,由于抗美援越战争中战士受疟疾困扰,国家动员广泛从中药材里寻找抗疟药物,作为植物大省的云南,承担着不小的任务量。起初,云南省药物研究所研究组发现植物“金不换”和“管兰香”的提取物有抗疟活性,但毒性大,抗疟研究课题一度陷入困境。1971年3月,梁钜忠被派往北京中国医学科学院药物研究所进修,11月返回云南,成立了抗疟疾新药研究组(即523组),梁钜忠任组长。

  1972年,屠呦呦从青蒿中找到了一种具有较强抗疟活性的化合物。但问题是,北京的青蒿资源并不丰富。提取相当数量的青蒿素,为药理和临床提供药物的重任自然落到云南。

  尽管发现了青蒿素,但如何安全提取它,又是一道难题。最初用来提取青蒿素的是,它沸点低、容易挥发、燃烧和爆炸,屠呦呦的实验室还因此被烧过。对抗疟疾有了希望,但提取工艺过不了关,药物就无法产业化,没有实际意义。

  梁钜忠回忆:“我们拿了乙醇、丙酮、醋酸、乙酯、苯、……好多溶剂拿来做实验,只有苯和的青蒿素溶解度比较好,但这种是不能直接用于生产的。”苯有毒性,不稳定,他们不得不放弃。

  什么样的溶剂对青蒿素的溶解度大,又没有毒性,可以直接用于生产?查找资料的时候,梁钜忠想起在北京进修时老师说过的一句话:“有些东西用或苯来提取,毒性大,易燃烧,可以试试用溶剂汽油代替。溶剂汽油比较稳定,沸点高,不容易挥发。”于是,他从当时的昆明制药厂(昆药集团股份有限公司的前身)要了1公斤用来提取皂素的溶剂汽油,一试,居然成功了。云南省药物研究所在全国一炮而红。

  选料、提取、试生产、质量控制……青蒿素从发现、制备到生产,经历了无数艰难的过程。

  实验室里的小试成功了,还需要进行中试(中等数量的生产),成功后才可以进行批量生产。昆明制药厂的四车间成了青蒿素中试的实验室。今天,这个车间已成为蒿甲醚产品的生产专用车间。

  昆药集团血塞通药物研究院院长杨兆祥如此评价:“中试,是药品从实验室里走出来,进入产业化的一个关键环节,这一步做不好的话,没办法产业化。实际上,青蒿素的提取工艺改用了溶剂汽油之后,才解决了产业化的问题。”

  找到合适的溶剂并不意味着青蒿素可以投产,梁钜忠和队员们还要找到合适的青蒿——从不同品种和不同产地的青蒿中,找到青蒿素含量较高的品种。

  梁钜忠回忆,当时的科研条件很差,实验室里,一个支架,上面搭一个木板,放上瓶瓶罐罐,就是一张桌子。他们坐在卡车的货仓里,去位于西山脚下车家壁的四车间上班,除了要在实验室里捣鼓瓶瓶罐罐,这几个人还要干体力活——将采购回来的青蒿晒干,磨成粉,以便溶解。他们还要去“押车”拉溶剂汽油,虽然溶剂汽油的沸点和燃点比普通汽油要高,但当时司机不敢一个人去拉。“他怕汽油烧起来,所以每次去拉的时候,我们都要增加一个人,坐在副驾驶位置上给他壮胆。”

  由于云南的大头黄花蒿(俗称苦蒿)内青蒿素含量不高,他们开始选用外地品种。经过反复实验,工作组发现,来自四川酉阳的青蒿青蒿素含量高,适合量产,遂大量采购。

  提取工艺和青蒿品种的筛选完毕,意味着青蒿素可以进行批量生产了。起初,这个任务由最早参与进来的昆明制药厂进行,后来,因为采购、运费等因素,青蒿素的生产一度搬至酉阳,而昆明制药厂则开始利用青蒿素成品生产蒿甲醚,此为后话。

  青蒿素成功提取,于它的产业化历程而言,已经完成了最为关键的一步。然而,科技的进步并不会止步于此。

  “青蒿素本身并不能称为药品,因为它的成药性质比较差,也就是说人体对它的吸收差,吸收之后活性差,疟疾容易复发。”杨兆祥说:“从产品开发的专业角度来讲,青蒿素只能是一个先导化合物,即产品开发中的一个原料。要让它成为药品,必须进行结构改造。”

  在青蒿素单体成功分离、提取的基础上,上海药物研究所成功对青蒿素进行了结构改造,获得了抗疟疗效更好的蒿甲醚。1981年初,上海药物研究所与昆明制药厂合作,希望能批量生产蒿甲醚。昆明制药厂又开始了蒿甲醚的产业化研制过程。

  昆明制药厂成立了蒿甲醚生产试制小组,上海药物研究所则移交了蒿甲醚技术,并指导试制工作。但与青蒿素的批量生产一样,将蒿甲醚从实验室放大到生产线上,仍然不是一个简单的过程。

  当时的昆药蒿甲醚生产试制小组负责人,今年80岁的杨恒族老人还记得,历经一年的试制,蒿甲醚仍无法投入生产,“主要原因是产品质量、产量都不稳定。”

  以现在的技术条件来看,这与当时简陋的设备不无关系——整个试制工作都在昆药中心实验车间的一个偏棚里进行,没有任何自控仪器,只有一个植物提取罐、一些瓦缸和搪瓷桶,整个实验中的操作、记录、观察等,全靠人工完成。“试制过程中,测量温度用的是原始的温度计,温度变化情况需要人目不转睛地盯着,温度高低全靠人手工操作调控。”杨恒族说,当时甚至有人断言:这个任务很难完成。

  凭着多年的经验,杨恒族找到了影响蒿甲醚单体分离的关键性影响因素:反应温度。如果温度偏差控制在一定范围内,就可提高产量。

  产量问题解决了,但他们发现,在试验中获得的蒿甲醚会随着存放时间的增加,颜色会变深,并且粘稠度增加。通过观察,杨恒族断定,试验中获得的产品并不是纯净的蒿甲醚单体,而是以蒿甲醚为主体,含有其他杂质的混合物。采用了不同的方法和多种溶剂反复进行分离、测试分析,半年之后,蒿甲醚单体终于成功获得,它们再也不会随着时间的推移而变色变稠了。

  在青蒿素的产业化,国际化进程中,昆药集团扮演了重要角色。目前,它是世界上唯一一家拥有青蒿素完整产业链的企业。

  蒿甲醚单体的获得,意义重大。昆药集团股份有限公司副总裁徐朝能说,杨恒族带领的工作小组解决了当时的两大问题:一是研制出蒿甲醚制取的关键工艺技术,分离出质量稳定的蒿甲醚单体;二是为修改蒿甲醚原有质量标准提供了正确的数据。此后,昆药根据这些数据修改了蒿甲醚质量标准,并获得相关部门批准,建立了蒿甲醚产品的质量新标准。这为实现蒿甲醚的规模化生产,也为昆药生产的蒿甲醚系列产品走向世界打下了坚实的基础。

  此后,昆药集团相继参与研发出三个青蒿素类新产品:蒿甲醚注射液、复方蒿甲醚片和复方磷酸萘酚喹片,在青蒿素的产业化,国际化进程中,昆药集团扮演了重要的角色。目前,昆药集团是世界上唯一一家拥有青蒿素完整产业链的企业。

  徐朝能解释说,“完整的产业链”指的是有种植,有提取,有衍生物生产线,有成品,有营销,有研发组织团队。2014年底,昆药集团的控股方浙江华立集团将旗下北京华方科泰医药有限公司控制的青蒿素类抗疟药品的研发、提取、生产和销售整合并入昆药集团,至此,昆药集团成为全球最大的抗疟药原料药生产基地,也是种植青蒿素原料的最大组织者和管理者。

  青蒿素,将这个地处西南一隅的医药公司推向了国际舞台,吸引着全球著名的制药企业趋步而来;在国家商务部的援外抗疟药中,昆药集团生产的青蒿素系列产品占了采购总量的近一半。

  这些成就,无一不让杨兆祥引以为傲。但杨兆祥最大的心愿是,想找到青蒿素的新用途,让青蒿素真正对国内的医疗产生效益:“抗疟这方面,客户是第三世界国家,国内并没有太多的应用,所以市场的经济效益不是很显著。”

  杨兆祥更看重的是青蒿素在抗肿瘤领域的前景。“抗肿瘤与抗原虫的作用机理有相似,也有不同。相同的是,药物中的过氧键在二价铁离子的催化下被破坏之后,会攻击细胞膜,无论是原虫的还是肿瘤细胞的。正常人身体里铁离子稳定,而肿瘤细胞的铁离子异常,这就会吸引青蒿素分子趋向。”

  令人欣喜的是,与抗原虫相同,青蒿素对于肿瘤的抑制也是广谱的:“蒿甲醚类药物,广谱的抑制肿瘤效果都可以达到40%-60%左右,如果有针对性地来做的话,对某些肿瘤的抑制率会更高。我们做过很多实验,前列腺癌、结肠癌、肝癌、肺癌等,尤其跟铁离子联合用药,效果会提高很多。”

  尽管理论上可行,但做起来并不容易。“有时候体外实验效果好,体内不一定好。人体本身就有免疫保护系统等复杂的生理防御体系,难就难在这个过程当中。”

  杨兆祥之所以坚定地想要研究青蒿素的抗肿瘤功效,还有一个原因。2013年,他的夫人被查出罹患晚期淋巴肿瘤,他根据蒿甲醚的特性,让夫人服用蒿甲醚片配合治疗,结果今年去复查时,竟发现肿瘤细胞消失了。这更坚定了他把青蒿素类药打造成抗肿瘤新药的信心和决心。

  除了抗疟疾以外,青蒿素在抗肿瘤、抗癌、皮肤病,甚至兽药领域都极具研究价值。而这,要靠后来者们的努力。

  杨兆祥认为,青蒿素能如此“全能”的原因,在于它全新的结构导致全新的作用机理,这意味着可以探索它的新用途。“这是一个方向,好处在于青蒿素新的作用机制可以有效抑制肿瘤细胞,而且比现有的一些抗肿瘤、抗癌药物副作用小很多,即便把它开发成新的抗癌药,价格上提一点,也比现有的药物便宜很多。”

  起初,研发青蒿素类药品的政治、国际意义大过经济意义。杨兆祥希望自己能在抗肿瘤方面取得进展,让青蒿素真正造福于国内患者。他时刻关注着青蒿素的新用途,现有研究表明,青蒿素类药物在对产生的免疫反应和某些皮肤病的治疗中也有显著疗效。昆明医学院第二附属医院副院长邓丹琪已经于2006年完成了对青蒿素的研究,她的研究结果表明,青蒿素对于光敏性皮肤病治疗的有效率达到84%—85%,且对皮炎湿疹也具有普遍效果,“效果很好,且来源于植物,安全又便宜。”这个结果对于云南而言,无疑具有重要意义。2008年,这项研究获得云南省科学技术进步三等奖。

  在杨兆祥眼里,青蒿素在抗疟疾领域作出了巨大贡献,但这不应该是它的全部。“人也好,社会也好,着重的是未来,不是过去”。现在,青蒿素的抗肿瘤、抗癌研究已成为昆药集团的重点项目。“做国际援助是应该的,但一个好东西更应该为自己国家的人民造福,如果抗肿瘤研究成功了,(青蒿素)会对中国人产生巨大的价值。”

  杨兆祥介绍,实际上,除了人们熟知的抗疟作用以外,青蒿素是一个广谱的抗原虫药物,它对疟原虫、血吸虫等原虫类具有普遍的抑制效果。他曾把血吸虫放到含有青蒿素的试剂里,血吸虫最终被溶解殆尽。甚至,青蒿素类药品在兽药领域也有很大的潜能:“它对家禽里发病率最高的球虫病效果很不错,但目前还无法推广,如何防止产生赖药性,以及成本,都是问题。”这一切前景甚好,只是有待开发。

  中国的药学家因青蒿素斩获诺贝尔医学奖,对中国的医药界是个巨大的鼓励。徐朝能知道,虽然“当时蒿甲醚的整个工艺流程属于机密,杨恒族与同事们的成果不可能以论文、工作报告等形式公之于众,但是,他们为全世界抗疟药物作出的巨大贡献是毋庸置疑的。”

  青蒿素能在国际医药领域产生如此深远的影响,离不开大批科研人员的后继研发。杨兆祥更是认为,无论是发明青蒿素提取工艺并实现量化提取的梁钜忠,完成蒿甲醚研制的上海药物研究所,还是实现蒿甲醚产业化生产的杨恒族,抑或完成复方蒿甲醚和复方磷酸萘酚喹片研制的昆药集团科研团队,他们的努力,对青蒿素在世界范围内治疗疾病起到了重要作用,为人类的福祉做出了巨大贡献。

  现在,梁钜忠曾经工作过的云南省药物研究所已经被其他单位收购,他的同事也各奔四方。除了罹患癌症的詹尔益,其他人的消息,梁钜忠已鲜有耳闻。

  “我的工作早就完成了,新的研究要靠后辈们了。如果能研究成,当然是好事,希望他们成功。”他说。

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